TET-Aktivatoren sind Verbindungen, die die Aktivität der Ten-Eleven-Translokations-Enzyme (TET1, TET2 und TET3) verstärken. Diese Enzyme katalysieren die Oxidation von 5-Methylcytosin (5mC) zu 5-Hydroxymethylcytosin (5hmC) und leiten so die aktive DNA-Demethylierung ein. Endogene Metaboliten spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der TET-Funktion: α-Ketoglutarat (α-KG) dient als essenzieller Co-Substrat, während Vitamin C (Ascorbinsäure) die katalytische Aktivität aufrechterhält, indem es Fe(II) im aktiven Zentrum des Enzyms regeneriert.

Pharmakologische Aktivatoren

Mehrere synthetische Verbindungen wurden als pharmakologische Aktivatoren von TET-Enzymen identifiziert. Mitoxantron, ein von der FDA zugelassenes Krebsmedikament, wurde durch Hochdurchsatz-Screening als starker TET-Agonist entdeckt. Es erhöht den 5hmC-Spiegel und fördert den TET-abhängigen Zelltod in Leukämie-Modellen. Darüber hinaus stellt die GLIX-Serie eine neue Klasse oral verfügbarer kleiner Moleküle dar, die selektiv die TET2-Aktivität wiederherstellen. Die Leitverbindung, GLIX1, induziert umfangreiche DNA-Schäden in Krebszellen, zeigt eine starke Penetration des Gehirns und hat in Glioblastom-Xenograft-Modellen vielversprechende antitumorale Wirksamkeit gezeigt.

Indirekte Aktivatoren und natürliche Verbindungen

• IDH-Hemmer: Wirkstoffe wie Ivosidenib und Enasidenib stellen indirekt die TET-Aktivität wieder her, indem sie die intrazellulären Spiegel von 2-Hydroxyglutarat (2-HG) senken, einem Onkometaboliten, der TET-Enzyme kompetitiv hemmt.
• Natürliche Verbindungen: Moleküle wie Retinsäure, Resveratrol, Curcumin und Sulforaphan können die TET1-Expression durch Modulation epigenetischer Regulationswege verstärken.
• DNA-Methyltransferase-Hemmer: Verbindungen wie 5-Azacytidin können die TET1-Expression als Teil einer kompensatorischen Reaktion auf DNA-Hypomethylierung erhöhen und so zur epigenetischen Umgestaltung beitragen.