Hormona peptídica

La señalización por hormonas peptídicas constituye una clase principal de comunicación intercelular que es fundamentalmente distinta de las hormonas esteroideas lipofílicas y de la transmisión rápida y punto a punto de las sinapsis neuronales. Las hormonas peptídicas, que incluyen la insulina, el glucagón, la hormona paratiroidea (PTH) y una vasta gama de otros polipéptidos que van desde pequeños oligopéptidos hasta grandes glucoproteínas, se sintetizan como prohormonas precursoras en las células endocrinas, se procesan a través de la vía secretora regulada y se liberan a la circulación en respuesta a estímulos fisiológicos específicos (Hutton, 1990). A diferencia de las hormonas esteroideas, las hormonas peptídicas son hidrófilas y, por lo tanto, no pueden cruzar pasivamente la membrana plasmática; en su lugar, ejercen sus acciones exclusivamente uniéndose a receptores de la superficie celular, iniciando cascadas de señalización intracelular que suelen ser rápidas, reversibles y altamente amplificadas (Pierce et al., 2002). Este modo de señalización es ideal para la regulación aguda del metabolismo, la homeostasis del calcio, el crecimiento y las respuestas al estrés.

La biosíntesis de las hormonas peptídicas sigue una vía conservada. La preprohormona, que contiene un péptido señal N-terminal, se sintetiza en el retículo endoplasmático (RE) rugoso, donde el péptido señal se escinde para dar lugar a la prohormona (Lodish et al., 2000). El plegamiento posterior, la formación de enlaces disulfuro y el procesamiento proteolítico ocurren en el RE y en el aparato de Golgi, a menudo mediante convertasas de prohormonas como PC1/3 y PC2, que escinden en pares de residuos de aminoácidos básicos (Seidah & Chrétien, 1999). A continuación, la hormona madura se empaqueta en vesículas secretoras, las cuales experimentan exocitosis en respuesta a secretagogos específicos; por ejemplo, unos niveles elevados de glucosa en sangre desencadenan la exocitosis de insulina a partir de las células β pancreáticas, mientras que la hipocalcemia estimula la secreción de PTH por parte de las células principales paratiroideas (Ashcroft & Rorsman, 2012; Brown, 1991). Una vez liberadas, las hormonas peptídicas circulan típicamente en solución libre, sin unirse a proteínas transportadoras, y por lo tanto presentan vidas medias cortas, que van desde minutos hasta unas pocas horas, lo que hace necesaria una secreción continua para mantener efectos sostenidos (Van Loon, 1990).

Los mecanismos de acción de las hormonas peptídicas están mediados por tres clases principales de receptores de la superficie celular: receptores acoplados a proteínas G (GPCR), receptores tirosina quinasas (RTK) y receptores de citocinas (también conocidos como receptores asociados a cinasas Janus). Los GPCR, que unen la PTH, el glucagón y un sinfín de otras hormonas peptídicas, son receptores de siete dominios transmembrana que se acoplan a proteínas G heterotriméricas, lo que lleva a la activación de sistemas de segundos mensajeros como el AMP cíclico (cAMP) a través de la adenilato ciclasa, o el inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG) a través de la fosfolipasa C (Pierce et al., 2002). Por ejemplo, la PTH se une a su GPCR, el receptor PTH1, el cual activa tanto las vías de la adenilato ciclasa como de la fosfolipasa C en el hueso y el riñón, mediando las acciones clásicas sobre la homeostasis del calcio y la remodelación ósea (Jüppner et al., 1991). El glucagón actúa a través de su GPCR en los hepatocitos para elevar el cAMP intracelular, activando así la proteína quinasa A (PKA) y promoviendo la glucogenólisis y la gluconeogénesis (Jiang & Zhang, 2003). En contraste, la insulina se une a un RTK, específicamente al receptor de insulina, el cual es un tetrámero compuesto por dos subunidades α extracelulares y dos subunidades β transmembrana con actividad intrínseca de tirosina quinasa (Saltiel & Kahn, 2001). La unión del ligando induce la autofosforilación de las subunidades β, las cuales a su vez fosforilan a proteínas adaptadoras río abajo, incluyendo los sustratos del receptor de insulina (IRS) y Shc, lo que conduce a la activación de la vía PI3K/Akt (que media efectos metabólicos como la translocación de GLUT4 y la síntesis de glucógeno) y de la vía MAPK/ERK (que media efectos mitógenos y de crecimiento) (White, 2003). Los receptores de citocinas, ejemplificados por los receptores para la hormona de crecimiento y la prolactina, carecen de actividad quinasa intrínseca pero se asocian con cinasas Janus (JAK) citosólicas, las cuales fosforilan a los traductores de señales y activadores de la transcripción (STAT), que posteriormente se translocan al núcleo para regular la expresión génica (Argetsinger & Carter-Su, 1996).

Una característica fundamental de la señalización por hormonas peptídicas es la amplificación y la terminación de la señal. La unión de una sola molécula hormonal a su receptor puede activar numerosas proteínas G o cascadas de quinasas, lo que resulta en la generación de miles de moléculas de segundos mensajeros y en la fosforilación de múltiples dianas río abajo, logrando así una enorme amplificación de la señal (Ferrell, 2002). Por el contrario, la terminación de la señal es igualmente crucial y ocurre a múltiples niveles: la degradación de la hormona por peptidasas (p. ej., la enzima degradadora de insulina), la desensibilización e internalización del receptor, la desfosforilación por proteínas fosfatasas y la degradación de segundos mensajeros por fosfodiesterasas (Lefkowitz et al., 1998). Por ejemplo, los GPCR son desensibilizados por cinasas de receptores acoplados a proteínas G (GRK) y arrestinas, las cuales desacoplan el receptor de las proteínas G y lo marcan para su endocitosis mediada por clatrina (Krupnick & Benovic, 1998). Este equilibrio dinámico entre la activación y la terminación permite que las hormonas peptídicas proporcionen respuestas exquisitamente controladas, pulsátiles y adaptativas a las condiciones fisiológicas cambiantes.

Los roles fisiológicos de las principales hormonas peptídicas subrayan la importancia de este modo de señalización. La insulina es la principal hormona anabólica, ya que promueve la captación de glucosa en el músculo y el tejido adiposo, la glucogenogénesis, la lipogénesis y la síntesis de proteínas, al tiempo que inhibe la gluconeogénesis y la lipólisis (Saltiel & Kahn, 2001). El glucagón ejerce efectos contrarreguladores, movilizando la producción hepática de glucosa y la oxidación de ácidos grasos durante el ayuno (Jiang & Zhang, 2003). La interacción entre estas dos hormonas mantiene la euglucemia; su desregulación subyace a la diabetes mellitus, una pandemia global que afecta a más de 500 millones de individuos (American Diabetes Association, 2022). La PTH, junto con la calcitonina y la vitamina D, regula estrictamente las concentraciones extracelulares de calcio y fosfato actuando sobre el hueso, el riñón y el intestino: la PTH estimula la resorción ósea osteoclástica, mejora la reabsorción renal de calcio y la excreción de fosfato, y promueve la síntesis renal de vitamina D activa (1,25-dihidroxivitamina D), lo que a su vez incrementa la absorción intestinal de calcio (Silva & Bilezikian, 2015). Una secreción desregulada de PTH es responsable del hiperparatiroidismo primario (exceso de PTH) y del hipoparatiroidismo (déficit de PTH), cada uno con alteraciones características en el metabolismo mineral y la integridad esquelética.

Además de estas acciones endocrinas clásicas, las hormonas peptídicas también exhiben efectos paracrinos y autocrinos, difuminando los límites tradicionales de la clasificación endocrina. Por ejemplo, el factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF-1) es producido en el hígado como una hormona endocrina bajo el control de la hormona de crecimiento, pero también se sintetiza en múltiples tejidos periféricos, donde actúa localmente de manera paracrina o autocrina para promover el crecimiento y la diferenciación (LeRoith et al., 2001). De manera similar, las hormonas incretinas péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) son secretadas por las células L y K del intestino, respectivamente, y actúan sobre las células β pancreáticas para potenciar la secreción de insulina estimulada por glucosa, lo que representa un eje enteropancreático crucial que ahora se explota terapéuticamente con agonistas del receptor de GLP-1 para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad (Drucker, 2006).

La focalización terapéutica de la señalización por hormonas peptídicas es un pilar de la medicina moderna. La insulina exógena sigue siendo vital para los pacientes con diabetes tipo 1 y es esencial para muchos con diabetes tipo 2 avanzada; su administración se ha perfeccionado mediante el desarrollo de análogos de acción rápida y prolongada con perfiles farmacocinéticos mejorados (Bolli et al., 1999). Los análogos de la PTH, como la teriparatida, son agentes anabólicos utilizados para tratar la osteoporosis mediante la estimulación de la formación ósea, lo que representa un cambio de paradigma terapéutico respecto a las terapias antirresortivas (Neer et al., 2001). El glucagón se utiliza como terapia de rescate de emergencia para la hipoglucemia grave. Además, se están desarrollando antagonistas y agonistas de receptores peptídicos para diversas aplicaciones, incluidos análogos de la somatostatina para tumores neuroendocrinos y antagonistas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) para la migraña. Sin embargo, la naturaleza peptídica de estas moléculas impone limitaciones, incluida la necesidad de administración parenteral debido a una baja biodisponibilidad oral, una rápida degradación proteolítica y el potencial de inmunogenicidad, lo que impulsa la investigación en curso sobre miméticos de péptidos, formulaciones de liberación sostenida y rutas de administración alternativas (Fosgerau & Hoffmann, 2015).

Referencias

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