Señalización glutamatérgica
La señalización glutamatérgica constituye el principal sistema de neurotransmisores excitatorios en el sistema nervioso central de los mamíferos, mediando la gran mayoría de la transmisión sináptica rápida y sustentando procesos fundamentales que van desde la percepción sensorial y la coordinación motora hasta el aprendizaje, la memoria y la flexibilidad cognitiva. El L-glutamato, el aminoácido libre más abundante en el cerebro, funciona no solo como un intermediario metabólico clave, sino también como el principal neurotransmisor excitatorio, con un estimado del 80 % de todas las sinapsis centrales que utilizan glutamato como su molécula de señalización (Meldrum, 2000; Danbolt, 2001). A diferencia de la señalización espacialmente restringida y hormonalmente amplificada del eje hipotálamo-hipofisario o de la entrega sistémica de hormonas peptídicas, la transmisión glutamatérgica opera a nivel nanoscópico de sinapsis individuales, logrando una precisión de milisegundos mediante una maquinaria molecular altamente especializada que incluye la liberación vesicular, grupos de receptores postsinápticos y sistemas de recaptación extraordinariamente eficientes.
La biosíntesis y compartimentación del glutamato están estrictamente reguladas para prevenir la excitotoxicidad y mantener la separación estricta entre los pools metabólicos y los pools de neurotransmisores. El glutamato no atraviesa eficientemente la barrera hematoencefálica; en su lugar, se sintetiza localmente dentro de las terminales presinápticas a partir de glutamina mediante la enzima glutaminasa, una reacción que representa el paso final del ciclo glutamato-glutamina (Hertz, 1979). Tras la liberación en la hendidura sináptica y la posterior recaptación en los astrocitos, el glutamato se convierte de nuevo en glutamina por la glutamina sintetasa, que se expresa exclusivamente en los astrocitos; la glutamina se transporta de nuevo a las neuronas, donde se convierte de nuevo en glutamato, reponiendo así el pool de neurotransmisores sin agotar los niveles sistémicos de glutamato (Rose et al., 2013; Bak et al., 2006). Este acoplamiento metabólico entre neuronas y astrocitos es esencial para sostener la transmisión glutamatérgica, ya que las neuronas carecen de actividad apreciable de glutamina sintetasa y dependen del suministro de glutamina astrocítica para la síntesis sostenida de neurotransmisores.
La liberación de glutamato desde las terminales presinápticas sigue el ciclo canónico de vesículas sinápticas. Tras la llegada de un potencial de acción, se abren los canales de calcio dependientes de voltaje (predominantemente de tipo P/Q y N), permitiendo la entrada de calcio que desencadena la fusión mediada por SNARE de las vesículas sinápticas que contienen glutamato con la membrana presináptica (Südhof, 2013). El glutamato se empaqueta en vesículas sinápticas mediante tres transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT1, VGLUT2 y VGLUT3), impulsados por el gradiente electroquímico de protones generado por la H+-ATPasa vacuolar (Shigeri et al., 2004). El glutamato liberado difunde a través de la hendidura sináptica, típicamente de 20-30 nm de ancho, y se une a una diversa gama de receptores postsinápticos que se clasifican ampliamente en familias ionotrópicas y metabotrópicas (Niswender & Conn, 2010).
Los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs) median corrientes postsinápticas excitatorias rápidas a escala de milisegundos y son canales iónicos activados por ligando que permiten la entrada de sodio y calcio tras la unión de glutamato. Se subdividen en tres familias principales según su selectividad de agonista: receptores AMPA (AMPARs), receptores NMDA (NMDARs) y receptores de kainato (KARs) (Traynelis et al., 2010). Los receptores AMPA son responsables del componente rápido de los potenciales postsinápticos excitatorios (EPSPs) y son ensamblajes tetraméricos típicamente compuestos por subunidades GluA1-4; son permeables al sodio y al potasio, con la permeabilidad al calcio restringida en gran medida a aquellos que carecen de la subunidad GluA2 (Sommer et al., 1991). Los receptores NMDA, por el contrario, se caracterizan por su bloqueo dependiente de voltaje por magnesio, cinética lenta y alta permeabilidad al calcio. En potenciales de membrana en reposo, el poro del receptor NMDA está bloqueado por iones de magnesio extracelulares; este bloqueo se alivia por despolarización, conferiendo a los receptores NMDA la propiedad de detector de coincidencia, que requiere tanto la liberación presináptica de glutamato como la despolarización postsináptica para su activación (Mayer & Westbrook, 1987; Nowak et al., 1984). Los receptores NMDA son heterotetrámeros obligados que consisten en subunidades GluN1 y subunidades GluN2 (A-D) o GluN3 (A-B), siendo la subunidad GluN2B particularmente abundante durante el desarrollo y en estructuras del prosencéfalo (Paoletti et al., 2013). Los receptores de kainato, compuestos por subunidades GluK1-5, se conocen menos, pero contribuyen tanto a la excitación postsináptica como a la modulación presináptica de la liberación de neurotransmisores (Lerma & Marques, 2013). Estos receptores ionotrópicos se regulan dinámicamente mediante fosforilación, tráfico de subunidades e interacciones con proteínas auxiliares como las TARPs (proteínas reguladoras transmembrana de receptores AMPA), que influyen profundamente en la apertura del receptor y en el direccionamiento sináptico (Coombs & Cull-Candy, 2009).
Además de los receptores ionotrópicos, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs), que son receptores acoplados a proteína G que modulan la transmisión sináptica en escalas temporales más lentas a través de cascadas de segundos mensajeros. Los ocho subtipos de mGluR se clasifican en tres grupos: Grupo I (mGluR1 y mGluR5), que se acopla a Gαq y activa la fosfolipasa C, lo que conduce a la liberación de calcio intracelular mediada por IP3 y a la activación de la proteína quinasa C; Grupo II (mGluR2 y mGluR3) y Grupo III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8), que se acopla a Gαi/o e inhibe la adenilil ciclasa, reduciendo los niveles de cAMP (Niswender & Conn, 2010). Los receptores metabotrópicos se localizan predominantemente de forma perisináptica y modulan la excitabilidad neuronal, la liberación de transmisores y la plasticidad a largo plazo mediante la regulación de la actividad de canales iónicos y la expresión génica. Notablemente, los mGluRs presinápticos funcionan como autorreceptores que reducen la liberación adicional de glutamato, proporcionando un mecanismo de retroalimentación negativa que protege contra la excitación excesiva (Cartmell & Schoepp, 2000).
La terminación de la señalización glutamatérgica depende de forma única de los transportadores de aminoácidos excitatorios (EAATs) de alta afinidad dependientes de sodio, ya que no existe degradación enzimática del glutamato en la hendidura sináptica comparable a la acetilcolinesterasa para la acetilcolina. Se han identificado cinco subtipos de EAAT (EAAT1-5), siendo EAAT1 (GLAST) y EAAT2 (GLT-1) predominantemente expresados en astrocitos, mientras que EAAT3 (EAAC1) y EAAT4 son principalmente neuronales (Danbolt, 2001). EAAT2 representa más del 90 % de la captación total de glutamato en el prosencéfalo y es responsable de mantener las concentraciones extracelulares de glutamato en niveles bajos micromolares, preservando así la relación señal-ruido y previniendo la lesión excitotóxica (Rothstein et al., 1996). Esta captación mediada por transportadores es electrogénica, acoplando el transporte hacia el interior de una molécula de glutamato al cotransporte de tres iones de sodio y un protón, con el contratransporte de un ion de potasio, y por tanto es energéticamente costosa (Zerangue & Kavanaugh, 1996). La extraordinaria eficiencia de la eliminación de glutamato —con tiempos de eliminación del orden de 1-2 milisegundos— es esencial para la fidelidad temporal de la transmisión sináptica y para prevenir el desbordamiento hacia sinapsis vecinas (Tong & Jahr, 1994).
La señalización glutamatérgica es el sustrato primario de la plasticidad sináptica, la modificación dependiente de la actividad de la fuerza sináptica que se considera ampliamente el correlato celular del aprendizaje y la memoria. La potenciación a largo plazo (LTP) y la depresión a largo plazo (LTD) son las dos formas de plasticidad mejor caracterizadas en las sinapsis glutamatérgicas. En la región CA1 del hipocampo, la estimulación de alta frecuencia induce LTP a través de una secuencia de eventos que comienza con la entrada de calcio a través de los receptores NMDA postsinápticos, que luego activa la proteína quinasa II dependiente de calcio-calmodulina (CaMKII) y la proteína quinasa C, conduciendo a la fosforilación de los receptores AMPA y a la inserción de receptores AMPA adicionales en la membrana postsináptica mediante exocitosis dependiente de SNARE (Bliss & Collingridge, 1993; Lisman et al., 2012). Este aumento del número y la conductancia de los receptores AMPA resulta en una mayor eficacia sináptica que puede persistir durante horas o días. Por el contrario, la estimulación de baja frecuencia induce LTD, que implica la activación dependiente de calcio de proteínas fosfatasas (p. ej., calcineurina), la desfosforilación de los receptores AMPA y su posterior internalización mediada por clatrina, produciendo una disminución sostenida de la fuerza sináptica (Malenka & Bear, 2004). Estas formas hebbianas de plasticidad se complementan con la plasticidad dependiente del tiempo de disparo (STDP), en la que el orden temporal preciso de los picos pre y postsinápticos determina si se induce LTP o LTD, proporcionando un mecanismo para el refinamiento dependiente de la experiencia de los circuitos neurales (Markram et al., 1997; Dan & Poo, 2004).
Las consecuencias patológicas de la señalización glutamatérgica desregulada son profundas y generalizadas. La acumulación excesiva de glutamato en la hendidura sináptica conduce a la excitotoxicidad, un proceso caracterizado por la sobrecarga patológica de calcio a través de los receptores NMDA, disfunción mitocondrial, generación de especies reactivas de oxígeno y, en última instancia, muerte neuronal. La excitotoxicidad es una vía final común en insultos neurológicos agudos, incluyendo el accidente cerebrovascular isquémico, la lesión cerebral traumática y el estado epiléptico, así como en enfermedades neurodegenerativas crónicas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la enfermedad de Huntington (Mehta et al., 2013; Lau & Tymianski, 2010). En la enfermedad de Alzheimer, la disfunción glutamatérgica se manifiesta tanto como pérdida sináptica como señalización aberrante de receptores NMDA extrasinápticos, contribuyendo al declive cognitivo; el antagonista del receptor NMDA memantina está aprobado para la enfermedad de Alzheimer de moderada a grave, aunque su eficacia es modesta (Parsons et al., 2007). En la esquizofrenia, se hipotetiza una hipofunción de los receptores NMDA, particularmente en las interneuronas GABAérgicas corticales, que perturba el equilibrio excitatorio-inhibitorio, contribuyendo a los síntomas positivos, los déficits cognitivos y el estado hiperglutamatérgico característico en ciertas regiones cerebrales (Moghaddam & Javitt, 2012). La hipótesis del glutamato de la esquizofrenia ha impulsado el desarrollo de moduladores del sitio de glicina en los receptores NMDA y agonistas de mGluR2/3, aunque la traslación clínica ha resultado desafiante (Javitt et al., 2011).
El enfoque terapéutico de la señalización glutamatérgica está limitado por el papel ubicuo del glutamato en la función cerebral normal, lo que hace problemática la modulación global. Sin embargo, han surgido estrategias específicas: los bloqueadores de canal abierto de los receptores NMDA como la ketamina han mostrado efectos antidepresivos rápidos a dosis subanestésicas, actuando a través de un mecanismo complejo que involucra la activación sostenida de los receptores AMPA y el aumento de la señalización de BDNF, conduciendo a sinaptogénesis (Duman et al., 2019). Los potenciadores de receptores AMPA (ampakinas) se están investigando para la mejora cognitiva en trastornos neurológicos y psiquiátricos (Lynch et al., 2014). Los inhibidores de la liberación de glutamato, como el riluzol (utilizado en la ELA), y los reguladores al alza de EAAT2 también están bajo exploración. El futuro de los terapéuticos glutamatérgicos radica en el desarrollo de moduladores selectivos de subtipo que se dirijan a subunidades específicas de receptores o a complejos de receptores con localizaciones sinápticas definidas, minimizando los efectos fuera de objetivo y preservando la función fisiológica del glutamato.
Referencias
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