La forme la plus commune de PMS est causée par une délétion chromosomique de novo mais un des parents peut également être porteur.

Le syndrome de délétion 22q13.3 (syndrome de Phelan-McDermid) résulte généralement de délétions de 100 kb à 9 Mb impliquant le bras long distal du chromosome 22. Presque toutes ces délétions comprennent le gène SHANK3 qui code une protéine d'échafaudage dans les densités postsynaptiques des synapses excitatrices, reliant les récepteurs membranaires au cytosquelette de l'actine. Ce syndrome est caractérisé par des déficits neurologiques, qui comprennent un retard de développement global, une déficience intellectuelle modérée à sévère, une absence ou un retard important de la parole et une hypotonie néonatale.