Señalización dopaminérgica

La señalización dopaminérgica representa un sistema neuromodulador único que, a diferencia de la transmisión rápida punto a punto de las sinapsis glutamatérgicas o GABAérgicas, opera mediante transmisión volumétrica y ejerce un control prolongado y dependiente del contexto sobre el movimiento, la motivación, la recompensa, la cognición y la función endocrina. La dopamina se sintetiza a partir de L-tirosina a través de la tirosina hidroxilasa (TH), la enzima limitante de la velocidad, y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos L (Daubner et al., 2011). A pesar de ser producida por menos de 400.000 neuronas, las neuronas dopaminérgicas ejercen una profunda influencia a través de proyecciones altamente divergentes desde la sustancia negra pars compacta (vía nigroestriatal, control motor), el área tegmental ventral (vías mesolímbica y mesocortical, recompensa y cognición) y el hipotálamo (vía tuberoinfundibular, regulación de la prolactina) (Björklund & Dunnett, 2007; Haber & Knutson, 2010). Estas neuronas exhiben modos de disparo tónico (baja frecuencia) y fásico (ráfagas); las ráfagas fásicas codifican errores de predicción de recompensa e impulsan el aprendizaje por refuerzo (Schultz, 2007). La acción de la dopamina se termina principalmente mediante la recaptación mediada por el transportador de dopamina (DAT), con aclaramiento extraneuronal por COMT y MAO (Eisenhofer et al., 2004).

La dopamina señaliza a través de dos clases de receptores acoplados a proteínas G: de tipo D1 (D1, D5) acoplados a Gαs/olf, que estimulan el AMPc; y de tipo D2 (D2, D3, D4) acoplados a Gαi/o, que inhiben el AMPc y activan canales GIRK (Beaulieu & Gainetdinov, 2011). En el estriado, las neuronas espinosas medias que expresan D1 forman la vía directa que facilita el movimiento, mientras que las neuronas que expresan D2 forman la vía indirecta que suprime el movimiento, siendo su equilibrio esencial para el control motor (Gerfen & Surmeier, 2011). Los receptores D2 también funcionan como autorreceptores presinápticos que inhiben la liberación de dopamina (Ford, 2014). La señalización dopaminérgica opera en escalas de tiempo más lentas que la transmisión ionotrópica, modulando la excitabilidad neuronal y la plasticidad sináptica a través de cascadas de fosforilación sostenidas (Surmeier et al., 2007).

La disfunción dopaminérgica subyace a varios trastornos importantes. La enfermedad de Parkinson implica la degeneración progresiva de las neuronas de dopamina nigroestriatales, tratada con levodopa o estimulación cerebral profunda (Kalia & Lang, 2015). La esquizofrenia se asocia con hiperdopaminergia estriatal (síntomas positivos) e hipodopaminergia prefrontal (síntomas negativos y cognitivos), lo que explica la acción terapéutica de los antagonistas de los receptores D2, aunque los agonistas parciales más nuevos ofrecen perfiles mejorados (Howes & Kapur, 2009). La adicción implica la sensibilización del sistema mesolímbico con neuroadaptaciones de larga duración (Volkow et al., 2011). El TDAH se vincula a un tono dopaminérgico reducido, consistente con la eficacia de los psicoestimulantes (Swanson et al., 2007). La vía tuberoinfundibular inhibe tónicamente la prolactina; los antagonistas D2 pueden causar hiperprolactinemia (Freeman et al., 2000). En conclusión, la señalización dopaminérgica, a través de sus acciones moduladoras lentas, diversas familias de receptores y vías de proyección discretas, orquesta el movimiento, la motivación, la cognición y la regulación endocrina, convirtiéndola en un objetivo terapéutico crítico en neurología y psiquiatría.

Referencias

Beaulieu, J. M., & Gainetdinov, R. R. (2011). The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacological Reviews, 63(1), 182–217.

Björklund, A., & Dunnett, S. B. (2007). Dopamine neuron systems in the brain: An update. Trends in Neurosciences, 30(5), 194–202.

Daubner, S. C., Le, T., & Wang, S. (2011). Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis. Archives of Biochemistry and Biophysics, 508(1), 1–12.

Eisenhofer, G., Kopin, I. J., & Goldstein, D. S. (2004). Catecholamine metabolism: A contemporary view with implications for physiology and medicine. Pharmacological Reviews, 56(3), 331–349.

Ford, C. P. (2014). The role of D2-autoreceptors in regulating dopamine neuron activity and transmission. Neuroscience, 282, 13–22.

Freeman, M. E., Kanyicska, B., Lerant, A., & Nagy, G. (2000). Prolactin: Structure, function, and regulation of secretion. Physiological Reviews, 80(4), 1523–1631.

Gerfen, C. R., & Surmeier, D. J. (2011). Modulation of striatal projection systems by dopamine. Annual Review of Neuroscience, 34, 441–466.

Haber, S. N., & Knutson, B. (2010). The reward circuit: Linking primate anatomy and human imaging. Neuropsychopharmacology, 35(1), 4–26.

Howes, O. D., & Kapur, S. (2009). The dopamine hypothesis of schizophrenia: Version III—The final common pathway. Schizophrenia Bulletin, 35(3), 549–562.

Kalia, L. V., & Lang, A. E. (2015). Parkinson's disease. The Lancet, 386(9996), 896–912.

Schultz, W. (2007). Behavioral dopamine signals. Trends in Neurosciences, 30(5), 203–210.

Surmeier, D. J., Ding, J., Day, M., et al. (2007). D1 and D2 dopamine-receptor modulation of striatal glutamatergic signaling in striatal medium spiny neurons. Trends in Neurosciences, 30(5), 228–235.

Swanson, J. M., Kinsbourne, M., Nigg, J., et al. (2007). Etiologic subtypes of attention-deficit/hyperactivity disorder: Brain imaging, molecular genetic and environmental factors and the dopamine hypothesis. Neuropsychology Review, 17(1), 39–59.

Volkow, N. D., Wang, G. J., Fowler, J. S., & Tomasi, D. (2011). Addiction circuits in the human brain. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 52, 321–336.