Principales cascadas de señalización intracelular (tema transversal)
Las señales extracelulares—hormonas, factores de crecimiento, citoquinas o neurotransmisores—son convertidas por los receptores en un conjunto limitado de cascadas intracelulares conservadas. Estas vías amplifican, integran y distribuyen información para regular la expresión génica, el metabolismo, la supervivencia y la proliferación (Pawson & Scott, 2005).
1. Cascada MAPK/ERK. La cascada de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), específicamente la rama de la quinasa regulada por señales extracelulares (ERK), es un módulo quinasa de tres niveles (Raf → MEK → ERK) activado típicamente por receptores tirosina cinasas (RTKs) y receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) mediante la pequeña GTPasa Ras. ERK controla la proliferación y la diferenciación (Kolch, 2005). Las MAPK relacionadas, JNK (quinasa N-terminal de c-Jun) y p38, responden al estrés (Kyriakis & Avruch, 2012).
2. Vía PI3K/Akt/mTOR. La fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) genera el segundo mensajero lipídico PIP₃ (fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato), reclutando a Akt (también conocida como proteína quinasa B, PKB). Akt promueve la supervivencia, el crecimiento y el metabolismo. El supresor tumoral PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina) finaliza la señalización. La hiperactivación de esta vía es común en el cáncer (Manning & Toker, 2017).
3. Vía cAMP/PKA. Los GPCRs acoplados a la proteína G estimuladora (Gs) activan la adenilil ciclasa, produciendo AMP cíclico (cAMP). El cAMP activa la proteína quinasa A (PKA), que fosforila dianas como el factor de transcripción CREB (proteína de unión al elemento de respuesta al cAMP), canales iónicos y enzimas metabólicas, regulando así el metabolismo, la memoria y la función cardíaca (Taylor et al., 2012).
4. Cascada IP₃/DAG/PKC. Los GPCRs acoplados a Gq activan la fosfolipasa C-β (PLCβ), generando dos segundos mensajeros: inositol trisfosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). El IP₃ desencadena la liberación de Ca²⁺ desde los depósitos intracelulares, mientras que el DAG activa la proteína quinasa C (PKC). El Ca²⁺ también activa la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII) y la calcineurina (Berridge, 2016).
5. Vía JAK/STAT. Los receptores de citoquinas activan las quinasas Janus (JAKs), las cuales fosforilan a los transductores de señales y activadores de la transcripción (STATs). Los dímeros de STAT entran en el núcleo para regular la inmunidad y la hematopoyesis (Stark & Darnell, 2012).
6. Vía NF-κB. En las células en reposo, IκB (inhibidor de κB) secuestra al factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB). El complejo IκB quinasa (IKK) fosforila a IκB, dirigiéndolo hacia su degradación y liberando al NF-κB para inducir genes inflamatorios y antiapoptóticos (Hayden & Ghosh, 2012).
7. Vía TGF-β/Smad. Los receptores del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) fosforilan las Smad reguladas por receptores (R-Smads: Smad2/3 o Smad1/5/8). Estas R-Smads forman un complejo con el mediador común Smad4 y regulan la detención del ciclo celular y la diferenciación (Massagué, 2012). Las proteínas morfogenéticas óseas (BMPs) transmiten señales a través de un mecanismo similar de Smad1/5/8.
8. Vía Wnt/β-catenina. Sin el ligando Wnt (Wingless/Integrated), la β-catenina es degradada. La unión de Wnt a los receptores Frizzled inhibe el complejo de destrucción, permitiendo que la β-catenina se acumule, entre en el núcleo y active los genes diana TCF/LEF (factor de células T/factor de unión al potenciador linfoide) (Nusse & Clevers, 2017).
Estas cascadas muestran una extensa diafonía (crosstalk) a través de efectores compartidos, segundos mensajeros, proteínas de soporte (scaffold) y transcripción convergente, lo que permite tomar decisiones celulares dependientes del contexto (Jordan et al., 2000).
Referencias
Berridge, M. J. (2016). The inositol trisphosphate/calcium signaling pathway. Physiological Reviews, 96(4), 1261–1296.
Hayden, M. S., & Ghosh, S. (2012). NF-κB: a quarter-century of progress. Genes & Development, 26(3), 203–234.
Jordan, J. D., Landau, E. M., & Iyengar, R. (2000). Signaling networks. Cell, 103(2), 193–200.
Kolch, W. (2005). Coordinating ERK/MAPK signalling. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 6(11), 827–837.
Kyriakis, J. M., & Avruch, J. (2012). Mammalian MAPK pathways. Physiological Reviews, 92(2), 689–737.
Manning, B. D., & Toker, A. (2017). AKT/PKB signaling. Cell, 169(3), 381–405.
Massagué, J. (2012). TGFβ signalling in context. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 616–630.
Nusse, R., & Clevers, H. (2017). Wnt/β-catenin signaling. Cell, 169(6), 985–999.
Pawson, T., & Scott, J. D. (2005). Protein phosphorylation in signaling. Trends in Biochemical Sciences, 30(6), 286–290.
Stark, G. R., & Darnell, J. E. (2012). The JAK-STAT pathway at twenty. Immunity, 36(4), 503–514.
Taylor, S. S., et al. (2012). Assembly of allosteric switches: lessons from PKA. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 13(10), 646–658.